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诊疗何时迈入ADC时代？且听ESMO候任主席CSCO现场权威发声
整理| Sonia
由中国临床学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的“第28届全国临床肿瘤学大会暨2025年CSCO学术年会”于2025年9月10-14日在中国山东济南举行。
本届大会中，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、来自意大利的Giuseppe Curigliano教授应邀出席，并针对乳腺癌领域抗体药物偶联物（ADC）药物的应用前景带来了精彩分享。医学界小编特整理精华部分，与各位读者共同学习进步。
覆盖全型，贯穿全期：
ADC药物改写乳腺癌诊疗格局
从既往三年临床实践指南的修订中可以窥见近年来治疗的最新动向，即ADC已成为标准治疗的重要组成部分。这类药物具有更高的治疗指数，在缓解率、中位无进展生存期（mPFS）以及总生存期（OS）方面都展现出显著优势。ADC在一线治疗中，具备完全取代多种癌症类型的标准化疗方案的潜力。
在HER2+乳腺癌中，T-DXd联合帕妥珠单抗明确优于化疗加曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重阻断疗法（THP方案）。在DESTINY-Breast11研究中，在高危HER2+可手术或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗中，现有数据表明，实验组（德曲妥珠单抗序贯THP）在获得更高病理学完全缓解率（pCR）方面优于标准治疗组（剂量密集型多柔比星和环磷酰胺联合THP，ddAC序贯THP）[1]，且实验组的中位无进展生存期（mPFS）达到40.9个月，而标准治疗组仅20个月。因此在这类疾病中，ADC必将取代标准疗法。。
此外，在改善患者的生存质量方面，ADC也具有其独特优势。首先，ADC减少了化疗的暴露毒性；其次，提供了基于特定靶点表达的精准靶向治疗机会；第三，研究者及临床医生推动ADC药物向早期乳腺癌治疗阶段前移，或将有助于对改善患者生存质量起到积极作用。今年，DESTINY-Breast11研究将有后续数据发布，值得持续关注。
厘清用药顺序，加强标志物挖掘：
ADC药物耐药机制与未来探索方向
ADC药物可搭载拓扑异构酶I抑制剂或微管蛋白抑制剂。通常，第二种ADC（称之为ADC2）的疗效会较弱深富优配，表现为mPFS缩短。目前认为可能的耐药机制有以下几种：
首先，ADC耐药可能与载荷药物的交叉耐药有关。例如，依沙替康（exatecan）和戈沙替康（govitecan）都是拓扑异构酶I抑制剂，具有相似的作用机制。因此，如果患者先接触了ADC1，再接触ADC2，这两种载荷之间的交叉耐药机制可以解释ADC2的活性降低的原因。
第二，转化医学研究中的经典耐药机制也可以解释这种现象。其一是靶抗原表达的下调。例如，DAISY研究发现，在接受德曲妥珠单抗治疗后病情仍进展的患者中，出现了HER2表达水平的下调[2]。有研究对经治进展的患者进行了多次活检，通过测序技术在克隆进化的背景下发现，对戈沙妥珠单抗耐药的患者可能发生TROP-2受体（其编码基因为TACSTD2）的突变，这种特定突变会降低药物与靶抗原结合的能力。此外，该研究还发现了另一种与TOP1基因相关的突变，该基因编码代谢拓扑异构酶I抑制剂的酶，这种突变也可能导致耐药[3]。
因此，未来研究中，针对ADC耐药的策略开发，首先关注探索ADC的使用顺序，其次则是寻找能够预测对特定ADC耐药性的生物标志物。
联合靶与免，平衡效与毒：
ADC联合治疗策略的当下与未来
“我认为最佳的联合方案应是ADC药物与免疫检查点抑制剂的组合。“Giuseppe Curigliano教授提到。
参考BEGONIA试验的数据，这项研究探索了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）与免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗的联合疗法，结果明确显示，在三阴性乳腺癌的一线治疗中，无论PD-L1表达状态如何，该方案都能显著增加免疫原性细胞死亡；再通过免疫检查点抑制剂的强化作用，总体缓解率可接近80%。这表明ADC与免疫治疗之间存在明确的协同效应[4]。另一项在三阴性乳腺癌中开展的ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究也证实了这一结论：与化疗相比，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗方案将mPFS从7.8个月延长至11.2个月，并显著提高了缓解率[5]。这无疑是协同效应的典型例证。
此外，在ADC药物联合靶向治疗方向也有相关探索，并呈现出一定获益。DESTINY-Breast09试验证明，ADC与帕妥珠单抗体的联合使用可将缓解率提升至85%，mPFS延长至40个月。
需要强调的是，ADC本质上是一种“智能化疗”，当其与其他药物联用时，能够显著增强治疗效果，这一特性对临床实践具有重要指导意义。
无限拓展平台，精准转化未来：
ADC技术在肿瘤中的无限可能
ADC药物是一个具有无限拓展潜力的技术平台。其核心在于：一旦识别出特定的靶抗原深富优配，就能够构建相应的抗体并偶联化疗药物。首先，ADC技术允许搭载多种类型的化疗载荷；其次，它可以针对不同靶点设计多种抗体形式。
从膀胱癌、肺癌到罕见疾病领域的治疗现状来看，ADC药物无疑代表了未来肿瘤治疗的重要方向。在许多当前常规使用化疗的疾病领域，ADC有望完全替代传统化疗；而在一些化疗效果有限的癌种（如膀胱癌）中，ADC更是在mPFS和OS方面带来了显著突破。
未来最关键的问题在于如何管理毒性反应。ADC的药物谱系非常广泛，其毒性反应谱也同样复杂——即使是针对相同靶抗原、搭载相似载荷的ADC，有时也会产生不同的毒性特征。因此，未来研究需重点考察ADC在真实世界中的有效性，并深入探索如何不仅有效管理、更要主动预防毒性反应。
专家简介
Giuseppe Curigliano 教授
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席
IEO早期药物开发部主任实验治疗项目联合主席
米兰大学肿瘤与血液肿瘤科学系指导委员会成员
意大利国家卫生理事会成员
期刊ESMO Open主编
国际期刊
European Journal of Oncology、Journal of Clinical Oncology等编委
参考文献：
[1] Enhertu followed by THP before surgery showed statistically significant and clinically meaningful improvement in pathologic complete response in patients with high-risk HER2-positive early-stage breast cancer in DESTINY-Breast11 Phase III trial. Retrieved May 7, 2025
[2] Mosele F, Deluche E, Lusque A, et.al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2110-2120.
[3] Coates JT, Sun S, Leshchiner I, et.al. Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2021 Oct;11(10):2436-2445.
[4] Schmid P, et al. 2023 ESMO Abstract 379MO.
[5] First-Line Sacituzumab Govitecan + Pembro Significantly Improves PFS Over Chemo + Pembro in PD-L1–Positive TNBC. 2025 ASCO. https://dailynews.ascopubs.org/do/first-line-sacituzumab-govitecan-pembro-significantly-improves-pfs-over-chemo-pembro-pd
责任编辑：Sheep
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